体外代谢稳定性测试

检测项目

肝微粒体温孵实验：该实验通过将待测药物与肝微粒体及辅因子共同温孵，模拟肝脏I相代谢反应。用于评估药物在肝微粒体酶作用下的代谢稳定性和代谢途径。

肝细胞温孵实验：利用原代肝细胞或肝细胞系与药物共同培养，同时考察I相和II相代谢反应。该方法更接近体内真实的代谢环境，用于综合评价药物的代谢稳定性。

半衰期测定：通过测定药物在体外代谢体系中浓度随时间的变化，计算其浓度下降一半所需的时间。半衰期是评价药物代谢稳定性的核心参数之一。

固有清除率计算：根据药物在肝微粒体或肝细胞中的消失速率，计算其固有清除率。该参数可用于预测药物在肝脏中的整体清除率。

代谢产物鉴定：采用高分辨率质谱等技术，对温孵体系中产生的代谢产物进行结构鉴定。用于阐明药物的主要代谢途径和可能具有活性的代谢物。

CYP酶表型分析：利用选择性化学抑制剂或重组单酶体系，确定参与药物代谢的主要细胞色素P450亚型。为药物相互作用风险评估提供依据。

血浆稳定性测试：将药物置于血浆中温孵，评估其在血液中的化学稳定性及酶解情况。用于判断药物是否易被血浆中的酯酶等水解。

肠菌代谢稳定性测试：研究药物在肠道菌群作用下的代谢转化情况。对于口服药物，评估其在肠道内的稳定性及生物利用度具有重要意义。

代谢表型研究：通过使用不同种属的肝微粒体或肝细胞，比较药物在不同物种间的代谢差异。为临床前研究物种选择提供参考。

反应表型鉴定：综合运用化学抑制、抗体抑制及重组酶技术，精确鉴定负责药物代谢的关键酶及其贡献率。

检测范围

小分子化学药物：包括新化学实体及其衍生物，评估其在进入临床试验前的代谢特性，为候选药物的筛选和优化提供关键数据。

中药天然产物：针对从中药或天然产物中提取的有效成分，研究其体外代谢行为，阐明其体内药效物质基础及可能的代谢活化或失活途径。

前体药物：对设计的前体药物进行体外代谢稳定性测试，验证其在体内是否能按预期转化为活性形式，并评估转化速率和效率。

蛋白质和多肽类药物：考察这类生物大分子在血浆、组织分浆等体系中的稳定性，评估其是否易被蛋白酶降解，为剂型设计提供依据。

候选化合物库：在高通量筛选阶段，对化合物库中的大量候选分子进行初步的代谢稳定性评估，快速筛选出代谢性质优良的先导化合物。

手性药物：分别研究手性药物中对映异构体的体外代谢行为，考察是否存在立体选择性代谢，这对药效和安全性评价至关重要。

药物代谢物：对在体内外实验中发现的主要代谢产物进行单独的稳定性测试，评估其是否可能进一步代谢或蓄积。

化妆品功效成分：评估添加到化妆品中的某些活性成分在皮肤菌群或模拟体液中的稳定性，关系到其功效的持久性和安全性。

食品添加剂：研究食品添加剂在胃肠道模拟环境或肝微粒体中的代谢命运，为其食用安全性评价提供科学数据。

农药残留物：通过体外代谢模型研究农药在动植物体内的可能代谢途径和产物，为农药残留风险评估和最大残留限量制定提供依据。

检测标准

GB/T 23196-2008 化学品 体外皮肤腐蚀性测试方法

GB/T 35539-2017 化学品 体外哺乳动物细胞微核试验方法

ISO 10993-9:2019 医疗器械生物学评价 第9部分：潜在降解产物的定性与定量框架

ISO 10993-13:2010 医疗器械生物学评价 第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量

ISO 10993-15:2000 医疗器械生物学评价 第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量

ICH M3(R2) 支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则

ICH S2(R1) 人用药物遗传毒性试验和数据评价指导原则

ICH S6(R1) 生物技术药物的临床前安全性评价指导原则

FDA Guidance for Industry: Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations

EMA Guideline on the investigation of drug interactions

检测仪器

液相色谱-质谱联用仪：该仪器结合了液相色谱的高分离能力和质谱的高灵敏度与定性能力。在体外代谢稳定性测试中，主要用于复杂生物样品中药物及其代谢产物的分离、鉴定和定量分析。

高效液相色谱仪：利用高压输液系统将样品送入色谱柱进行分离。在测试中常用于分离温孵样品中的母药和代谢产物，为后续的定量分析提供基础。

恒温振荡培养箱：提供稳定且均匀的温度环境，并可通过振荡促进反应体系的混合。用于维持肝微粒体、肝细胞等代谢体系在特定温度下进行温孵反应。

超高效液相色谱仪：采用小粒径色谱柱和更高的工作压力，实现更快的分析速度和更高的分离度。适用于高通量体外代谢稳定性筛选中对大量样品进行快速分析。

低温高速离心机：能够在低温环境下对样品进行高速离心分离。用于终止温孵反应后，沉淀蛋白质并获取含有待测药物的上清液。

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